近日，西班牙巴塞罗那研究院Robert Frömel博士构建实验模型探究增强子对转录因子的顺式调控，系统性设计64440条DNA序列作为简化增强子，通过测定其与转录因子结合位点的相互作用，全面表征了结合位点功能，发现转录因子间负协同作用。该发现解释了造血过程中基因离散表达而增强子梯度表达的现象，为细胞状态特异性增强子设计提供关键技术支撑。

理论上，首次自下而上揭示了增强子调控的复杂规则，破解了转录因子梯度如何转化为特异基因表达模式的关键谜题，深化了对基因调控机制的理解。技术上，开创了 AI 设计合成功能性增强子的新范式，为精准调控基因表达提供了全新工具。应用上，可助力设计仅作用于靶细胞的调节元件，为基因治疗提供新途径，能提升治疗效率并减少副作用，对血液系统疾病、癌症等相关疾病的治疗研究具有重要推动作用。

图1 实验设计

图2 转录因子配对以谱系特异性方式激活基因表达

图3 单个转录因子的特征

图4 负协同效应使增强子能够感知转录因子的比例

图5 对TF基序相互作用的定量展示

图6 具有组合细胞状态特异性的增强子自动化设计

原文标题：Design principles of cell-state-specific enhancers in hematopoiesis

来源期刊：Cell

发布年份：2025.6.12

作者：Robert Frömel

文章来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00449-0