神经肽是神经系统和身体中的一个基本分子信号系统，通过G蛋白偶联受体支持细胞间的通信。神经肽支持多种功能，调节大脑如何感知和操纵身体内部和外部环境。尽管神经肽信号的重要性已被认识，但其如何映射到大脑组织上仍不明确。研究通过基因转录代理，绘制了人类大脑中14个不同神经肽家族的38个神经肽受体的空间分布图。研究首先探讨了神经肽系统如何与大脑的其他结构和功能特征共同定位，然后用神经肽分布注释神经布线模式，以了解神经肽信号如何有助于连接体组织。最后，研究追踪了大脑中神经肽的系统发育过程，并将其映射到区域功能特化的模式上。研究结果表明，神经肽受体的空间模式在整个大脑中是高度组织化的，并具有多种功能。
分析1：基于基因表达的神经肽空间分布
研究者利用Allen Human Brain Atlas (AHBA) 的基因转录数据，筛选出14个神经肽家族的38种神经肽受体的表达水平。根据多个质量控制标准对基因转录本进行筛选，并将这些数据投射到大脑皮层和皮质下区域，下表显示了完整的神经肽分布。
图1展示了14个神经肽家族中的一个代表性受体的皮层空间分布图。
图2展示了神经肽在脑中的分布。(a) 各个神经肽受体在皮层、下丘脑和皮质下区域的平均基因表达；皮层受体的表达进一步按照功能网络进行分类。(b) 神经肽受体在皮层、皮质下和下丘脑区域的基因表达的箱线图。
结果显示，不同神经肽受体在大脑的不同区域有特定的表达模式。例如，催产素受体（OXTR）在边缘系统中高度表达，与社交认知相关；而神经肽Y受体（NPY1R）在下丘脑区域高度分布，与食欲调控和能量代谢密切相关。尽管某些受体最初被认为与基础身体功能相关，但它们在大脑中的表达表明它们可能在神经通信中具有额外功能。这些发现有助于更全面地理解神经肽受体在大脑中的分布和潜在功能。
分析2：神经肽受体于神经递质受体的共定位分析
接着讨论了神经肽和神经递质作为化学信使的功能及其在空间上的关系。神经肽通过与G蛋白偶联受体结合，调节邻近细胞的兴奋性，其分泌方式比神经递质更为扩散，能够与邻近细胞上的受体结合。研究比较了神经肽受体和16种神经递质受体的空间分布模式，发现大多数神经肽受体与代谢型神经递质受体共定位。这种共定位关系表明，神经肽可能通过调节代谢型神经递质的信号传递，对脑功能的慢节律调控起到重要作用。揭示了神经肽和神经递质系统在空间上的收敛及其在脑功能调控中的协同作用。
图3
展
示了与神经递质的共定位。(a) 展示了突触化学信号传递的不同类型，包括直接离子型（ionotropic）和代谢型（metabotropic）神经递质信号，以及弥散性神经肽信号。 (b) 神经肽受体的空间分布与
通过PET成像的16种神经递质受体的密度进行线性组合
分析，柱状图显示每个神经肽受体分布可被神经递质受体密度预测的调整R2值。热图颜色表示各神经递质受体对神经肽受体分布的相对贡献强度。（c）神经肽受体与神经递质受体之间的平均共定位。（d）散点图显示了μ_阿片受体（MOR）
与K_阿片受体（KOR）的基因表达数据估算的受体密度与PET成像估算的受体密度的空间相关性。
分析3：神经肽受体与功能连接的关系
分析了神经肽分子及其受体在大
脑中的表达和功能连接。
研究发现，神经肽前体基因在下丘脑和皮层中的表达最为显著。我们接着探讨了神经肽受体与下丘脑功能连接的关系，发现某些受体家族（如紧张素、内皮素、阿片类等）与下丘脑功能密切相关，可能是下丘脑信号基础设施的一部分。之后通过分析受体-配体对的功能连接模式，发现不同神经肽家族在调节神经血管耦合和振荡活动方面具有特定作用。例如，利钠肽家族与血流动力学连接相关；阿片类、内皮素和紧张素家族则与BOLD和theta连接相关；生长抑素在振荡活动调节中表现突出。这些发现表明，神经肽信号通路在大脑中形成了多种通信模式，特别是来自下丘脑的信号在全局通信中起着重要作用。
图4
（
a) 神经肽配体前体基因在皮层、下丘脑和皮质下区域的平均表达水平。(b) 使用静息态fMRI计算的下丘脑种子点全脑功能连接图，并与神经肽受体分布图进行空间相关性分析。条形图显示了下丘脑功能连接与神经肽受体分布之间的空间相关性，其中显著性通过两种方法评估：（1）基因随机对照组，匹配空间自相关性和值分布；（2）保留空间自相关的随机分布。(c) 神经肽信号网络是通过计算不同区域间的受体-配体密度乘积生成的，并用扩散加权MRI（dMRI）生成的结构连接模板进行掩码处理。功能连接使用静息态fMRI（血流动力学连接）和源分辨静息态MEG（电生理连接）估算。
然后，仅使用结构连通性（“无注释”），或使用结构连接加上神经肽注释来拟合结构-功能耦合模型。图中显示了每个神经肽受体-配体对在θ频段（5-7 Hz）的结构-功能耦合增强幅度。
利用Neurosynth工具，研究者对神经肽受体分布进行了行为功能的元分析解码，试图关联神经肽的空间分布与认知和行为领域的功能。
研究发现，皮质表达的神经肽受体（如VIPR1/2、MCHR1/2等）与“视觉/空间注意”、“物体识别”等认知功能呈负相关。而皮质下表达的受体（如OXTR、EDNRB等）则与“成瘾”、“预期”、“风险”等认知功能呈正相关。这些结果表明，不同神经肽受体与特定认知领域的关联强度存在显著差异，揭示了神经肽系统在脑功能调控中的特化作用。
图5
神经肽受体与认知域对齐(a)使用偏最小二乘相关将38个神经肽受体映射到来自神经合成元分析图谱的一组125个认知术语。该分析确定了一个显著的潜在变量。项和受体得分显示为散点图和表面渲染图。(b)
第一个潜变量的受体负载和术语负载。负载值表示受体或术语对潜变量的贡献大小，误差条为基于自助法（bootstrap）估算的95%置信区间。
研究了神经肽信号进化根源的探索性分析。研究涵盖了智人之前的13个物种，代表了脊椎动物进化过程中的关键节点。通过分析这些物种的神经肽受体氨基酸相似性，发现脊椎动物之间的物种亲缘关系反映在神经肽受体相似性的逐渐增加上。再使用自适应分支位点随机效应似然法（aBSREL）模型来检测神经肽受体在进化过程中的正向选择事件。结果显示，离子型、代谢型和神经肽受体基因在不同时期经历了强烈的正向选择，随后选择压力逐渐放松。特别是，神经肽受体的进化时间比神经递质受体更为漫长。最后研究发现，早期进化分支中被正向选择的神经肽基因主要存在于皮层下区域，而在较近进化阶段表现出选择性压力的基因则主要在皮层中表达。这表明大脑皮层-皮层下的分化可能有其进化起源，强调了神经肽信号、哺乳动物大脑皮层发育和高级认知功能的同时出现。这些结果揭示了神经肽信号在进化过程中的重要作用及其与大脑功能发展的关联。
图6.
跨系统发育过程中的神经肽信号传导(a) 展示了
人类进化的系统发育谱系，包括13个物种，每个物种都代表了人类进化中的一个特定阶段（如最早的脊椎动物，最早的四足动物等）。(b)神经肽受体的氨基酸序列相似性。
纵轴显示了不同物种神经肽受体氨基酸序列的相似性，表明这些受体在系统发生过程中既具有保守性，也表现出适应性的差异。(c)基于密码子的受体基因替代率分析，按照
离子性受体、代谢性神经受体以及神经肽分层。
箱线图展示了替代率的中位值和四分位范围（25%和75%）。(d)不同类型的神经肽和神经递质受体的中位替代率。所有值都将进行对数转换。表S2显示了aBSREL模型的精确统计估计和拟合参数。
总之，神经肽是人脑信号传递中无处不在的组成部分，在多个尺度上影响着局部突触动态和整体大脑状态。它们在皮层和皮层下区域的空间分布反映了它们从调节认知到身体状态的多种作用。进化过程中，神经肽与代谢性神经递质一起偏向于传递较慢的信号，这凸显了神经肽在哺乳动物大脑发育过程中的基础性作用，可能有助于提高现代神经回路的复杂性和适应性。因此，神经肽通过其持久而广泛的作用，可被视为协调即时和持久的神经与行为反应的关键角色。
文章来源：https://mp.weixin.qq.com/s/9XqIuBWE-q72NAIMVBLP7w
